Közelebb kerültünk a genetikai betegségek megértéséhez

A működés során bekövetkezett hibák megértése és tanulmányozása a betegségek terápiás kezelését hivatott fejleszteni, valamint az RNS szerkesztésére és génhibákhoz kötődő betegségek gyógyítására is alkalmas.

Ahogy a betűkön az ékezetek fontosak lehetnek egy szöveg megértéséhez, úgy a nukleinsavak különböző módosulásai is fontos szerepet játszanak a genetikai információ dekódolásában. A DNS epigenetikai módosulásainak szerepe már jobban feltárt, de az elmúlt évek rávilágítottak arra, hogy az RNS-nek is számos hasonló, ú. epitranszkriptomikus módosulása tölt be fontos biológiai szerepet.

Az ELKH Természettudományi Kutatóközpont, az Eötvös Loránd Tudományegyetem, a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem és a Semmelweis Egyetem kutatói az egyik ilyen RNS módosító mechanizmus részleteit tárták fel a szakterület egy vezető lapjában, az ACS Catalysis-ben most publikált cikkükben és rámutattak, hogy bár a mechanizmus sérülése genetikai betegségekhez vezethet, pontosabb megértése terápiás lehetőséget is rejt.

Az uridin pszeudouridinné való átalakulása az RNS leggyakoribb módosulása a DNS-ről való átíródás után, és ezt a reakciót egy nagyméretű fehérje-RNS komplex, a box H/ACA pszeudouridin szintáz katalizálja. A komplex fehérjealkotóinak mutációja daganatos betegségek, csontvelő hiány és nefrotikus szindróma kialakulását okozhatja.

Az ELTE részéről Karancsiné Menyhárd Dóra, az ELTE Szerves Kémia Tanszék kutatója, valamint Varga Máté, az ELTE Genetikai Tanszék kutatója munkatársaikkal felépítették a pszeudouridin szintáz komplex modelljét és nagy számítógépteljesítményt igénylő szimulációk segítségével azonosították az atomok helyzetének és kölcsönhatásainak változását, valamint a kémiai kötések átalakulásának mechanizmusát az uridin pszeudouridinné való transzformációja során. Azt találták, hogy az átalakítandó RNS olyan torzult formában köt a box H/ACA pszeudouridin szintázhoz, amely megkönnyíti a kötődést követő uridin-pszeudouridin átalakítást. Azt is megmutatták, hogy az enzim mutáns variánsai nem torzítják a megkötött RNS uracilját, ami összhangban van ezen mutánsok kísérletileg észlelt inaktivitásával.

A kutatók rámutattak, hogy az azonosított mechanizmus lehetővé teszi az uracil átalakítását tetszőleges RNS-ben, amely képes a box H/ACA pszeudouridin szintáz vezérlő RNS-éhez kötni, továbbá hogy a vezérlő RNS szerkezete nagymértékben változtatható. Ilyen módon, alkalmasan tervezett vezérlő RNS a box H/ACA pszeudouridin szintázhoz kötve, a szervezeten belül el tudja végezni szinte tetszőleges RNS szubsztrát uraciljának átalakítását. Ez lehetőséget teremt az RNS szerkesztésére és génhibákhoz kötődő betegségek gyógyítására.